新年伊始，樂普醫療（300003）集團便傳來喜訊，其旗下子公司樂普生物于2月3日通過港交所聆訊，這是樂普醫療近年來“多個孩子”上市計劃最快的一個。

樂普醫療集團的業務劃分為四個主要領域，即醫療器械、醫藥產品、醫療服務和新型醫療業態四大領域。自“4+7”集采以來，每一次集采都可以說是精準的扎在樂普的心臟上，氯吡格雷、阿托伐他汀、冠脈支架先后被集采，并且價格降幅巨大。

毫無疑問，被多次集采后的樂普醫療集團面臨著巨大的考驗，將子公司分拆上市是最好的選擇，因此近年來樂普醫療頻繁拆分子公司上市，其旗下的三個子公司樂普生物、心泰醫療和樂普診斷先后遞交上市計劃。

不過上市過程并不如預期般順利，2020年7月，樂普醫療公告稱，擬將控股子公司樂普診斷分拆至科創板上市，次年6月便終止上市計劃。眼見樂普診斷無緣登陸A股，樂普生物和心泰醫療紛紛轉投港交所。

樂普生物通過港交所聆訊無疑給樂普醫療其他子公司登陸港交所打下好頭陣，那么背負樂普醫療集團“上市使命”的樂普生物質地又如何呢?

靠買買買豐富管線，現金流卻捉襟見肘

樂普生物成立于2018年1月。2018年6月，公司通過收購泰州翰中及泰州奧科的控股權，取得PD-1及PD-L1管線產品;同年7月，公司收購上海美雅珂的控股權，從而擁有了ADC平臺，候選藥物MRG003、MRG002及MRG001的全球權利，并自主開發了公司ADC候選藥物MRG004A。公司還與康諾亞及其聯屬公司合作開發CMG901。此外，2019年，公司又從CGOncology引進CG0070溶瘤病毒以及在中國內地、中國香港及中國澳門進行CG0070開發、制造及商業化的權利。除公司就CG0070獲授在中國內地、中國香港及中國澳門開發、制造及商業化的權利外，公司擁有臨床及臨床前階段候選藥物及公司透過合營企業共同開發的候選藥物的全球開發及商業化權利。

經過一系列的收購、引進以及自研，目前樂普生物擁有14種在研管線，已啟動28項臨床試驗，其中有8種臨床階段的候選藥物，3種臨床前候選藥物和3種臨床階段的聯合療法。在這8中臨床階段的候選藥物中，有5種靶向療法藥物和3種免疫治療藥物，進度最快的為HX008抗PD-1單克隆抗體。值得一提的是，在樂普生物的管線中，5種靶向療法均為當前的大熱門：PD-1、PD-L1、EGFR、HER2及CD20，熱門靶點，也意味著市場競爭十分激烈。

與剛遞表相比，樂普生物的產品線更加豐富。不過樂普生物并沒有商業化收入，這也導致公司大額虧損。2019年、2020年及2021年前八個月，公司其他收入分別為人民幣555萬元(單位，下同)、796萬元和460萬元。由于多管線同時研發，研發支出也大幅增長，同期研發開支分別為2.29億元、3.54億元和5.09億元。因此，公司在期間內分別虧損5.15億元、6.13億元和6.68億元。

持續燒錢搞研發，讓本不富裕的公司雪上加霜。截至2021年8月31日，公司現金等價物僅2.61億元。

值得慶幸的是，經過長時間的研發，目前HX008已經有三個適應癥在進行注冊性試驗。2021年6月樂普生物向國家藥監局提交HX008用于黑色素瘤的NDA申請，預計2022年獲得上市批準。此外，2021年7月樂普生物還提交了HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA前會議申請，同年10月向國家藥監局提交HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA申請，并獲得優先審評資格。

PD紅海一片，后續還看ADCHX008是一種針對人PD-1的人源化單克隆抗體，可拮抗PD-1信號，以通過阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2的結合來恢復免疫細胞殺死癌細胞的能力;并且HX008采用創新分子設計以延長其半衰期，顯示出強大的臨床抗腫瘤活性以及良好的安全性。

與已上市或進入III期臨床試驗的所有競爭抗PD-1抗體相比，其創新性地采用抗體工程技術，在Fc區引入突變，提高FcRn的結合親和力，從而大幅延長其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性。在已完成的Ia期臨床試驗中，HX008的半衰期為17.15至23.51天(單次給藥)及18.41至38.16天。

針對MSI-H/dMMR實體瘤的II期臨床試驗的ORR及DCR分別達到46%及70%;黑色素瘤的臨床試驗的ORR及DCR分別達到18.5%及44.5%，與最暢銷藥物的歷史數據相當。由于效果良好，樂普生物也正在進行多項臨床試驗，包括胃癌或胃食管結合部癌二線治療的III期臨床試驗、NSCLC的II/III期臨床試驗、TNBC的II期臨床試驗、NMIBC的II期臨床試驗及HCC的II期臨床試驗。此外，在HX008良好的安全性結果的支撐下，公司正在進行兩項關于HX008聯合治療的臨床試驗，包括HX008聯合OH2治療晚期肝癌及HX008聯合LP002治療抗PD-1治療難治的晚期黑色素瘤。

出色的臨床實驗數據，加上中國PD/PD-L1療法的市場規模正持續增長，可以說樂普生物的這款PD-1市場潛力十足。

沙利文數據顯示，2020年中國PD-1/PD-L1療法的市場規模為137億元，預期將于2025年達519億元，2030年將達582億元，2020年至2025年的復合年增長率為30.5%，2025年至2030年的復合年增長率為2.3%。2020年全球PD-1/PD-L1療法的市場規模為286億美元，預期將于2025年達626億美元，2020年至2025年的復合年增長率為17.0%。由于出現了其他創新型癌癥免疫療法，例如ADC、雙特異性抗體和溶瘤病毒療法，預計2025年至2030年全球PD-1/PD-L1的市場規模將保持相對穩定。

除此之外，根據弗若斯特沙利文的資料，抗PD/抗PD-L1單抗藥物在中國具有未被滿足的醫療需求。抗PD-1/抗PD-L1抑制劑日益用于多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、膀胱癌及腎癌。該等適應癥的傳統療法主要包括手術、放療及化療。

足夠大的市場，以及HX008在多種適應癥中的良好表現，該產品也顯現出極大的市場潛力。但需要注意的是，PD-1市場早已紅海一片。

PD-1/PD-L1是國內熱門靶點，目前在中國進入臨床階段的PD-1/PD-L1藥品及候選藥品有70個。其中，PD-1相對來說更受企業青睞，目前臨床階段的PD-1有41個，PD-L1有29個，且PD-1處于研發后期的產品數多于PD-L1。

目前國內已有10個PD/PD-L1產品獲批上市。2018年，也是進口PD-1藥物上市的同年年底，君實的特瑞普利單抗和信達的信迪利單抗雙雙獲批上市，2019年，恒瑞的卡瑞利珠單抗和百濟的替雷利珠單抗也相繼獲批上市，由此形成了國產PD-1的“F4”格局。2021年8月，康方的派安普利單抗和譽衡的賽帕利單抗也獲批上市，由此獲批的國產PD-1數量達到了6個。

PD-L1方面，2019年底至2020年初，兩個進口的PD-L1產品―阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗也獲批上市，目前暫無國產PD-L1獲批上市。

從適應癥上看，大部分產品都采取了“小瘤種上市+擴展大瘤種”的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常見的兩個首先上市的小瘤種。目前大部分PD-1/PD-L1產品都已經有多項適應癥獲批，已經覆蓋了在中國患者人群較大的肺癌、肝癌、食管癌等適應癥。

由于眾多PD/PD-L1上市，在醫保談判下，PD-1/PD-L1價格也持續在下降。總體來看，目前國產PD-1的年治療費用均在4-10萬，進口PD-1的年治療費用在10-15萬，進口PD-L1的年治療費用在25-35萬。

如此看來，樂普生物的PD上市即面臨諸多挑戰。

再看其另外的核心產品MRG003。根據弗若斯特沙利文的資料，截至最后實際可行日期，MRG003是目前國內進度領先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，因中國尚無獲批準的EGFR靶向ADC，其有望搶占市場機遇。

2021年3月，MRG003完成了Ib期試驗。根據Ib期臨床研究的結果顯示，在中國地區晚期實體瘤(包括HNSCC及NPC)領域，該藥物展現出了良好的療效和安全性。在療效可評估患者中，HNSCC的ORR為40.0%，DCR為100.0%;鼻咽癌的ORR為44.4%，DCR為88.8%。CRC患者的ORR及DCR分別為零及25.0%。

基于良好的臨床試驗結果，目前公司正在中國開展MRG003單藥在復發性或轉移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的II期臨床試驗。公司也將在在美國啟動復發性或轉移性晚期HNSCC臨床研究，并根據臨床研究的資料開展MRG003其他適應癥的臨床研究，進一步擴大整體潛在市場，以實現MRG003的國際性商業化。

市場空間方面，EGFR靶向療法(例如奧希替尼及西妥昔單抗)對多類癌癥的商業價值已經獲得市場的廣泛認可。根據沙利文預測，至2025年，中國HNC、NPC、NSCLS的市場空間將達到74億元、16億元及1117億元。并且將在2030年達到130億元、28億元及1775億元。

耐藥是NSCLC治療失敗導致腫瘤復發和疾病進展的主要原因。第一代和第二代EGFR-TKI在9至14個月后獲得耐藥，第三代EGFR-TKI治療(奧希替尼)的60.0%患者會在7個月至2年后出現耐藥。對于奧希替尼耐藥或奧希替尼無反應的患者，急需開發其他創新藥物。

現有的創新藥物，如抗PD抗體產品，在NSCLC的治療中并沒有表現出明顯的療效。495例未選擇的NSCLC患者中，帕博利珠單抗的ORR為19.4%，中位PFS及總生存期分別為3.7個月和12.0個月。與奧希替尼相比，ORR、PFS及總生存期均相對較低。預計在奧希替尼耐藥后，會有更多創新藥物被開發出來用于NSCLC的治療。

根據弗若斯特沙利文的資料，截至最后實際可行日期，MRG003是目前國內處于臨床研究階段的進度領先的靶向EGFR的ADC藥物，因中國尚無獲批準的靶向EGFR的ADC藥物，樂普生物有望搶占市場機遇。不過，MRG003將面臨來自市場上其他EGFR靶向ADC藥物的激烈競爭。

綜合來看，樂普生物的管線盡管十分豐富，其核心產品PD-1上市后將面臨激烈的競爭，不過目前公司針對PD-1開展較多的適應癥，因此該產品上市后，有望給公司帶來一定的現金流;后續產品中，公司的MRG003是目前國內進度領先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，目前國內沒有批準EGFR靶向的ADC藥物。盡管針對EGFR靶向已有其他藥物，但作為國內研發靠前的ADC藥物還是具有一定的市場優勢。

如今的市場環境于以往已有所不同，盡管樂普醫療竭盡全力拆分子公司上市，但已錯過了最佳的融資時機。樂普生物的上市能否獲得市場認可仍待考究。

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