引 言

【資料圖】

近年來(lái)，抗腫瘤免疫治療在錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失(dMMR)及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)型結(jié)直腸癌(Colorectal Cancer,CRC)中展現(xiàn)出日益重要的臨床價(jià)值。

然而，除了dMMR亞型腫瘤外，臨床上還有POLE/POLD1突變引發(fā)結(jié)直腸癌罕見亞型，具有發(fā)病年齡較早、預(yù)后好、超突變的特點(diǎn)。

其中，這類腫瘤高突變負(fù)荷的特點(diǎn)讓免疫系統(tǒng)更容易發(fā)現(xiàn)并消滅腫瘤。因此，這類腫瘤通常對(duì)免疫治療方案反應(yīng)良好，部分患者甚至可完全免除手術(shù)，有機(jī)會(huì)保留重要器官。

結(jié)直腸癌NCCN指南也已明確建議，將POLE/POLD1突變與MSI-H/dMMR一同列為結(jié)直腸癌檢測(cè)的重要指標(biāo)。

圖1.NCCN指南建議將POLE/POLD1突變納入檢測(cè)范圍

因此，準(zhǔn)確篩選出能從免疫治療獲益的POLE/POLD1突變型患者對(duì)臨床來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，而選擇科學(xué)可靠的檢測(cè)產(chǎn)品，是決定篩選成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

華大基因（300676）華泛安 實(shí)體瘤用藥全景基因檢測(cè)正式升級(jí)發(fā)力，憑借其可靠的體系及胚系突變檢測(cè)能力，為攻克這一臨床難點(diǎn)提供強(qiáng)大工具。

*因POLE編碼蛋白負(fù)責(zé)識(shí)別和校正DNA復(fù)制錯(cuò)誤，該基因變異會(huì)讓DNA復(fù)制錯(cuò)誤、校對(duì)功能喪失，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)快速累積大量變異。后續(xù)當(dāng)DNA修復(fù)通路基因二次突變，會(huì)加劇突變損傷積累，最終呈現(xiàn)極高腫瘤突變負(fù)荷特征 (通常TMB＞100 Muts/Mb)。

罕見POLE 胚系突變患者

二次檢測(cè)終獲精準(zhǔn)診療

男性，33歲，經(jīng)醫(yī)院臨床診斷為結(jié)直腸癌 (T4N2M1)，低分化腺癌。

首次送檢難解困局

患者第一次送檢某實(shí)驗(yàn)室泛實(shí)體瘤大Panel基因檢測(cè)產(chǎn)品，結(jié)果報(bào)出極高的突變負(fù)荷 (TMB>100 Muts/Mb)，但未檢出胚系變異，且MSI結(jié)果也提示為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）。

圖2.患者首次送檢的結(jié)果

因患者發(fā)病時(shí)較為年輕，雙原發(fā)灶，并伴有明確腫瘤家族史，以上特征提示患者腫瘤的發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)，但在首次檢測(cè)結(jié)果中卻未發(fā)現(xiàn)胚系變異。

此外，該患者的首次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了腫瘤有著極高的腫瘤突變負(fù)荷特征，但檢測(cè)結(jié)果并未找到造成這種超突變特征的合理原因。

二次送檢查明病因！

因此，客戶重新選擇華大基因華泛安 大Panel產(chǎn)品第二次送檢。

檢測(cè)結(jié)果顯示，患者確實(shí)存在高突變負(fù)荷，而且還檢出了關(guān)鍵的POLE胚系變異，MSI狀態(tài)為MSI-H。

圖3.患者送檢華大基因華泛安 的檢測(cè)結(jié)果

針對(duì)該罕見變異，華大實(shí)驗(yàn)室也補(bǔ)充開展了Sanger檢測(cè)，結(jié)果證明華泛安 對(duì)胚系POLE變異檢出結(jié)果的準(zhǔn)確和可靠 (圖4)。

圖4.樣本胚系變異Sanger驗(yàn)證結(jié)果

基于華大檢測(cè)結(jié)果提供的合理明確分子證據(jù) (POLE胚系突變、MSI-H、TMB-H) 和臨床病征，臨床醫(yī)生判斷該病例為胚系POLE變異的罕見雙原發(fā)型結(jié)直腸癌，并為患者制訂了替雷利珠單抗的免疫治療方案。

在治療期間，患者體內(nèi)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物水平隨著治療明顯降低(甲胎蛋白AFP:20->1)，后續(xù)患者的病理報(bào)告結(jié)果也令人欣喜：顯示腫瘤原發(fā)灶轉(zhuǎn)為慢性炎性組織(圖5)，達(dá)到完全緩解。

圖5.免疫治療后病理檢測(cè)結(jié)果 (腫瘤原發(fā)灶轉(zhuǎn)為慢性炎性組織)

華泛安 胚系變異檢測(cè)再升級(jí)

破解更復(fù)雜的遺傳密碼

華大基因此前推出大Panel產(chǎn)品華泛安 實(shí)體瘤用藥全景基因檢測(cè)，適合絕大多數(shù)實(shí)體瘤，覆蓋與實(shí)體瘤相關(guān)的816個(gè)基因，現(xiàn)在正式升級(jí)胚系基因檢測(cè)，讓檢測(cè)包含更多基因、覆蓋更多癌種、囊括胚系基因全突變類型。

遺傳性腫瘤的致病變異類型多樣，除點(diǎn)突變 (SNV) 與小片段插入缺失 (InDel) 外，大片段缺失/重復(fù)也是重要的致病變異類型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約7.4%的中國(guó)結(jié)直腸癌患者攜帶MMR基因大片段重排。

經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的高通量測(cè)序方法也可在檢測(cè)常見胚系突變的同時(shí)，整合大片段重排分析，提升腫瘤遺傳致病基因的檢出率。

上述案例中華泛安 成功檢出罕見胚系變異POLE，幫助患者臨床治療獲益和遺傳風(fēng)險(xiǎn)提示，印證了該產(chǎn)品胚系檢測(cè)的可靠性能。

產(chǎn)品升級(jí)后，對(duì)胚系變異的檢測(cè)能力將再加碼，一次檢測(cè)可以同步精準(zhǔn)篩查更全面的胚系致病變異，標(biāo)志著其在助力臨床破解遺傳性腫瘤復(fù)雜密碼、全流程管理腫瘤診療、監(jiān)測(cè)和預(yù)防的道路上，又邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

華大基因現(xiàn)已推出多款腫瘤相關(guān)產(chǎn)品，其中華泛安、華擇安腫瘤用藥檢測(cè)產(chǎn)品，全面覆蓋胚系基因致病變異類型，既科學(xué)指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)診療，更同步提供全面遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。未來(lái)，華大基因還將秉持“基因科技造福人類”的使命，持續(xù)為腫瘤防控事業(yè)貢獻(xiàn)力量。

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