MRD適應性治療

隨著MRD檢測技術的不斷發展和普及，其在腫瘤治療領域中的應用潛力日益顯現。尤其是在術后MRD檢測評估泛實體瘤預后價值方面，已被多個國內外研究證實，成為了MRD運用最明確的場景。然而，要真正發揮MRD的價值，它需要能夠為臨床決策提供更多的指導，從而幫助醫生制定個性化的治療策略，才能成為臨床更好的工具。這一點與“適應性治療”的理念不謀而合。因此，MRD或將在適應性治療中大有作為。

國內?國外適應性治療觀念

“雙向奔赴”

國內 在第21屆中國肺癌高峰論壇上，廣東省人民醫院吳一龍教授團隊前瞻性地提出了肺癌適應性治療的理念，即通過精準選擇患者的生物標志物，在標準治療基礎上實施降階或升階治療，以期獲得更佳的療效、更高的生活質量和/或更好的成本效益。同年7月，《肺癌適應性治療中國專家共識》在《循證醫學》上正式刊發，為MRD在適應性治療中的應用提供了權威指導。

在共識中，詳細描述了指導適應性治療的Biomarker（生物標志物）應具備的條件：

- 嚴謹的臨床驗證：在保證高性能（高NPV和高PPV）的基礎上，通過臨床試驗，證實采用Biomarker指導下的適應性治療生存獲益優于或至少非劣效于現行的標準治療方案。

- 動態、穩定：Biomarker應能夠動態反映疾病狀態，并幫助醫生根據患者體內標志物的變化適時調整治療方案。

- 可預測無復發或無進展，或預測療效：Biomarker需兼顧預后和預測價值，來滿足加加減減的臨床決策。

從目前臨床應用的所有Biomarker來看，MRD是最符合這些要求的。基于MRD在標準治療基礎上的“加加減減”治療方案，正是適應性治療中的關鍵思路。

國外 無獨有偶。近日，FDA發布了ctDNA在治愈性實體瘤藥物開發中應用的指導原則。該文件旨在指導有意在藥物和生物制品的IND申請及上市審批過程中，針對早期實體瘤治療（以治愈為目的）的臨床試驗中采用ctDNA作為生物標志物的申辦者。

具體而言，FDA認為，MRD能夠作為藥物臨床試驗的入組標準，用于富集/識別早期治療（包括手術、放療、新輔助治療、輔助治療等）后的高風險患者。

特別是在治療策略的優化上，FDA支持MRD陽性的患者，可通過升階治療；對于MRD陰性的患者，則采用降階治療。為了支持這些治療策略，FDA對MRD檢測方法提出了嚴格要求：

- 對于支持升階治療的MRD檢測方法，應具有高特異性和陽性預測值。

- 對于支持降階治療的MRD檢測方法，應具有高靈敏度和陰性預測值。

這與吳一龍院長團隊在中國專家共識中提到的性能要求高度契合。

此外，FDA對于“加加減減”的臨床試驗設計，FDA支持的是：

- MRD陽性：標準治療（SOC）+實驗療法 vs SOC

- MRD陰性：降階治療 vs SOC； 降階治療可能會是一種新療法，這種療法可能比SOC毒性更小、治療時間更短、減少標準治療的劑量，甚至完全豁免SOC。

比如DYNAMIC就是一個典型的基于MRD結果適應性治療的隨機對照臨床試驗。研究者在II期結腸癌病人術后進行MRD檢測，依據MRD結果選擇輔助治療，MRD陰性則豁免輔助治療，MRD陽性開展輔助治療。研究結果證實基于MRD開展適應性治療的2年無復發生存率（RFS）與標準治療相當（93.5% vs 92.4%）。適應性治療組有較少的病人接受輔助治療（15% vs 28%），可預期更好的病人生活質量/成本效益。

DYNAMIC研究設計

除DYNAMIC 研究外，還有大量的適應性治療研究正在開展，例如CIRCULATE系列研究中的ALTAIR、VEGA，CALGB，MODERN、TREAT ctDNA等等。

盡管適應性治療已經展現出巨大的潛力，但要實現其廣泛應用，仍需要更多的臨床驗證和效果評估。相信隨著技術的進步和臨床數據的積累，適應性治療必將在腫瘤治療領域中發揮越來越重要的作用，給患者帶來更多的福音。

吉因加

MRD適應性治療探索的先行者

在國內外適應性治療理念逐漸達成共識的背景下，吉因加作為MRD臨床應用的引領者，攜手臨床科學家，已經積極布局了多個前瞻性臨床試驗，致力于進一步夯實MRD在適應性治療的檢測價值。

肺癌

2022年，廣東省人民醫院吳一龍教授團隊與吉因加聯合開展的一項大型早期肺癌 MRD 前瞻性研究，在Cancer Discovery上成功發表。基于該研究成果，同年，雙方繼續深化合作，啟動了名為“基于 MRD 陰性的 IB-IIIA 期非小細胞肺癌完全切除術后動態觀察策略的前瞻性、多中心、單臂臨床研究”（CTONG2201/LUMPcure-II）的項目，旨在探索 MRD 指導下的治療降階策略，該項目正在順利推進中。

乳腺癌

吉因加與中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授團隊攜手合作，啟動了首個干預性臨床項目——“基于 ctDNA 指導下的早期三陰性乳腺癌患者加強治療的多中心臨床研究”。該研究旨在評估 ctDNA 在三陰性乳腺癌患者中的療效預測能力以及疾病復發監控的可行性，并通過加強治療干預，期望降低疾病復發率、改善患者預后。

腸癌

在局限期直腸癌方向，吉因加于2019年與北京協和醫院林國樂教授團隊合作，啟動了首個前瞻性多中心研究：“ctDNA在預測和監測局部進展期直腸癌患者新輔助放化療中的應用”（MONT-R）。該研究全面揭示了ctDNA在基線、新輔助治療過程中及隨訪期的變化特征，并提出了基于ctDNA特征的風險分層標準。基于這一成果，雙方于2024年再攜手，啟動了首個基于ctDNA指導的個性化干預研究——ctDNA指導中低位局部進展期直腸癌治療策略的前瞻性多中心隨機對照研究”（CINTS-R），旨在通過ctDNA風險分層，對高危患者進行個性化的治療干預，提高患者的生存質量。

此外，吉因加還在他實體瘤領域積極布局，不斷拓展其適用場景。隨著這些前瞻性研究的不斷推進與臨床轉化，期待能夠為更多腫瘤患者帶來實際的臨床益處。

為了應對不同方向的臨床決策的需求，吉因加打造了基于MRD的適應性治療“金字塔”，將繼續與更多臨床科學家攜手合作，推動MRD技術在臨床上的普及與發展，助力適應性治療在精準診療中的深入應用。未來，MRD檢測有望成為腫瘤治療的常規檢測手段，造福更多的患者。

MRD的適應性治療“金字塔”

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關于吉因加

吉因加創立于2015年4月，是誕生于精準醫療大背景下的創新型高科技企業。公司堅持國產自主戰略，以NGS為底層技術，面向醫學、科技、健康三大業務方向，依托全流程智能化平臺，打造NGS臨床應用、NGS 科研及精準醫療服務三套全解決方案，堅持走科研到臨床轉化，到人人服務的發展之路。

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